Descobertas sobre o perfil de risco de câncer em portadores da variante genética TP53 R337H no Brasil

Um estudo publicado neste mês de Fevereiro (2025) pelo nosso grupo na revista The Lancet Regional Health - Americas (link aqui para o estudo completo) revelou informações cruciais sobre os riscos de câncer em adultos brasileiros portadores da variante genética R337H do gene TP53. Esta pesquisa foi conduzida por uma equipe multidisciplinar (nós da Bioinformática e médicos do corpo clínico) daqui do Hospital Sírio-Libanês e representa a mais extensa e detalhada análise já realizada sobre o assunto. O estudo combinou dados da coorte intitulada por nós de Estudo Brasileiro da Síndrome de Li-Fraumeni (BLiSS - no Inglês) e informações do banco de dados TP53 do Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos, criando assim um conjunto de dados sem precedentes para análise.

A relevância deste estudo é ampliada quando consideramos o contexto da saúde pública brasileira. Diferentemente de muitas variantes genéticas associadas ao câncer que são extremamente raras, a variante R337H tem uma prevalência notavelmente alta em certas regiões do Brasil, especialmente no sul do país. Estima-se que aproximadamente uma em cada 300 pessoas (0,3% da população) nessa região seja portadora desta alteração genética, o que representa dezenas de milhares de indivíduos potencialmente em risco.

A Síndrome de Li-Fraumeni

Para compreender plenamente as implicações deste estudo, é importante explorar a natureza da Síndrome de Li-Fraumeni (LFS) e a peculiaridade da variante R337H. A LFS é uma condição hereditária que confere um risco substancialmente elevado para o desenvolvimento de múltiplos tipos de câncer ao longo da vida. Esta síndrome está associada a mutações no gene TP53, frequentemente denominado “guardião do genoma” devido ao seu papel crucial na prevenção do desenvolvimento de tumores.

O gene TP53 codifica a proteína p53, que desempenha funções essenciais na regulação do ciclo celular e na indução da morte celular programada (apoptose) quando o DNA celular sofre danos irreparáveis. Quando o TP53 apresenta mutações, como ocorre na LFS, estas funções protetoras ficam comprometidas, permitindo que células com material genético danificado continuem a se dividir, potencialmente levando à formação de tumores.

Aspectos Históricos e Origem da Variante R337H no Brasil - Resumo

A variante genética TP53 R337H foi identificada pela primeira vez no inicio dos anos 2000 por pesquisadores que investigavam a alta incidência de carcinoma adrenocortical em crianças do Sul do Brasil. Esta descoberta representou um marco na compreensão da predisposição genética ao câncer no contexto brasileiro, estabelecendo uma clara associação entre esta variante específica e um tipo raro de tumor pediátrico, além de revelar um fenômeno populacional único nas regiões sulinas do país.

Análises genéticas subsequentes (entre 2010 e 2015) confirmaram que os portadores da variante R337H compartilhavam o mesmo haplótipo ancestral, evidenciando um “efeito fundador” de origem lusitana. Isto é, estes dados indicam que esta variante foi introduzida no Brasil durante o período colonial por colonizadores portugueses, e se disseminou ao longo de várias gerações. Há fatos que sugerem que um possível “tropeiro” português que viveu nesta região sul/sudeste do brasil teve muitos filhos e, como ele carregava esta mutação, ela começou a se espalhar pela população. A distribuição geográfica atual da R337H, com maior prevalência nos estados do Sul e Sudeste, reflete os padrões históricos de colonização e as sucessivas ondas migratórias que contribuíram para a formação populacional dessas regiões.

Estudos populacionais mostram uma surpreendente prevalência da variante R337H em aproximadamente 0,3% da população geral das regiões afetadas (cerca de 1 em cada 300 indivíduos), configurando um dos mais expressivos exemplos de mutação fundadora com impacto significativo na saúde pública. Estes achados têm profundas implicações para o sistema de saúde brasileiro, identificando uma subpopulação substancial com risco aumentado para diversos tipos de câncer. Vale destacar que a singularidade da alta prevalência da R337H no Brasil representa um fenômeno geneticamente único em escala global, posicionando o país como um “laboratório natural” para o estudo dos efeitos a longo prazo de variantes patogênicas do TP53. Esta situação, embora desafiadora para os serviços de oncologia e genética médica, oferece uma oportunidade sem precedentes para implementar abordagens inovadoras de medicina preventiva e de precisão, com potencial para alterar o curso natural da doença em milhares de indivíduos geneticamente predispostos através de estratégias específicas de vigilância e intervenção precoce baseadas no conhecimento detalhado dos padrões de risco associados a esta variante fundadora e, é aqui, que nosso estudo se insere.

Metodologia e abrangência do estudo

Nosso estudo usou uma escala sem precedentes de indivíduos adultos com esta mutação/variante: foram analisados dados de 708 adultos portadores de variantes patogênicas no gene TP53, incluindo 303 portadores da variante R337H específica, provenientes de 160 famílias diferentes. Em segundo lugar, o estudo adotou uma abordagem comparativa robusta, contrastando os portadores de R337H com 405 portadores de outras variantes patogênicas do TP53, incluindo 42 brasileiros e 363 indivíduos de diversas origens geográficas (dos EUA e Europa). Esta comparação permitiu identificar padrões específicos associados à variante R337H que a distinguem do espectro clássico da Síndrome de Li-Fraumeni. Além disso, usamos metodologias estatísticas sofisticadas para analisar o risco cumulativo de câncer, as diferenças relacionadas ao sexo, os padrões temporais de desenvolvimento de tumores e o risco de múltiplas malignidades primárias.

Descobertas detalhadas sobre o risco de câncer e padrões tumorais

Risco cumulativo de câncer

Uma das descobertas mais significativas do estudo refere-se ao risco cumulativo de desenvolver câncer ao longo da vida. Os portadores da variante R337H apresentam um risco substancialmente menor de desenvolver câncer até os 50 anos de idade (54%) em comparação com portadores de outras variantes patogênicas do TP53 (78%). Esta diferença é estatisticamente significativa e indica que a variante R337H pode conferir um fenótipo menos agressivo durante as primeiras décadas de vida adulta.

No entanto, esta disparidade diminui consideravelmente com o avançar da idade. Aos 65 anos, aproximadamente 80% dos portadores de R337H e 91% dos portadores de outras variantes já haviam desenvolvido pelo menos um câncer. Esta observação sugere que, embora a variante R337H esteja associada a um início mais tardio do desenvolvimento de tumores, ela ainda confere um risco extremamente elevado de câncer ao longo da vida. Esta constatação tem implicações importantes para o aconselhamento genético e as estratégias de vigilância, indicando que a vigilância dos portadores de R337H deve ser intensificada à medida que envelhecem, particularmente após os 50 anos.

Disparidades significativas entre os sexos

Um dos achados mais notáveis e intrigantes do estudo foi a marcante disparidade no risco de câncer entre homens e mulheres portadores da variante R337H. Aos 50 anos de idade, as mulheres apresentam um risco duas vezes maior de desenvolver câncer (65%) em comparação aos homens (30%). Esta diferença relacionada ao sexo não é observada com a mesma magnitude em portadores de outras variantes do TP53, sugerindo que fatores específicos ao sexo interagem de maneira única com a variante R337H.

As razões biológicas subjacentes a esta disparidade entre os sexos não são completamente compreendidas. Hipóteses plausíveis incluem a influência de hormônios sexuais na expressão ou função da proteína p53 mutante, diferenças sexuais na resposta imunológica a células tumorais iniciais, ou interações específicas entre a variante R337H e genes localizados nos cromossomos sexuais. Esta área representa um campo fértil para investigações futuras e pode fornecer insights valiosos sobre a biologia do câncer de maneira mais ampla.

Espectro específico de tumores

Os portadores da variante R337H apresentam um perfil de tumores que é simultaneamente consistente com o espectro da Síndrome de Li-Fraumeni e distinto em aspectos importantes. Em mulheres, os cânceres mais comuns são o de mama (75,4% dos diagnósticos) e sarcomas de tecidos moles (9%). Em homens, predominam os sarcomas de tecidos moles (30%), câncer de próstata (12%) e câncer de pulmão (10%).

O câncer de mama em portadoras de R337H merece atenção especial devido à sua alta prevalência. Entre os 242 tumores diagnosticados em portadores de R337H, 114 (47,1%) eram cânceres de mama, uma proporção significativamente maior do que a observada em portadores de outras variantes do TP53 (33,6%). Além disso, o câncer de mama tende a ocorrer em idade mais avançada em portadoras de R337H (mediana de 41 anos) em comparação com portadoras de outras variantes (mediana de 35 anos), embora ainda significativamente mais cedo do que na população geral (mediana próxima aos 60 anos).

Outro aspecto distintivo do perfil tumoral associado à variante R337H é a prevalência relativamente alta de câncer de pulmão (11,6% dos diagnósticos) e câncer de tireoide (2,9%), em contraste com portadores de outras variantes do TP53 (5,8% e 0,7%, respectivamente). Por outro lado, tumores do sistema nervoso central, por exemplo, que são característicos da Síndrome de Li-Fraumeni clássica, são notavelmente menos frequentes em portadores de R337H.

Estas diferenças no espectro tumoral sugerem que a variante R337H exerce efeitos tecido-específicos que diferem dos padrões observados com outras variantes do TP53. Isto pode refletir as características bioquímicas únicas da proteína p53 contendo esta variante, como sua sensibilidade ao pH, que poderia afetar diferencialmente distintos tipos celulares, como já discutido em outros estudos.

Risco e padrões de múltiplos tumores primários

Um aspecto crítico da Síndrome de Li-Fraumeni é a predisposição ao desenvolvimento de múltiplos tumores primários ao longo da vida. O nosso estudo forneceu dados detalhados sobre este fenômeno em portadores da variante R337H. Entre os portadores que desenvolveram um primeiro tumor primário, 32,8% das mulheres e 40% dos homens também desenvolveram pelo menos um segundo tumor primário. Novamente, encontramos uma diferença entre os sexos: aos 50 anos de idade, mulheres portadoras de R337H apresentam um risco duas vezes maior de desenvolver um segundo tumor primário em comparação aos homens (32% versus 16%). Esta diferença entre os sexos não foi observada com a mesma magnitude em portadores de outras variantes do TP53.

Em termos do espectro de segundos tumores primários, o câncer de mama foi o diagnóstico mais frequente entre mulheres portadoras de R337H (50% dos segundos diagnósticos), seguido por sarcomas de tecidos moles (22,5%) e câncer de pulmão (20%). Entre os homens portadores de R337H, o câncer de pulmão foi o segundo diagnóstico mais comum (31,2%), seguido por sarcomas de tecidos moles (25%) e cânceres de próstata e rim (18,8% cada). Um achado particularmente relevante para a prática clínica foi a observação de que, entre as mulheres portadoras de R337H que desenvolveram um segundo câncer de mama, 70,6% apresentaram tumores na mama contralateral. Esta alta taxa de segundos tumores contralaterais enfatiza a importância do rastreamento bilateral contínuo mesmo após um diagnóstico inicial de câncer de mama.

A análise das sequências temporais de múltiplos tumores também revelou padrões interessantes. O intervalo médio entre o primeiro e o segundo diagnóstico de câncer foi de 4 anos para mulheres e 6 anos para homens portadores de R337H. Esta informação é valiosa para orientar a frequência e a duração do acompanhamento após um diagnóstico inicial de câncer.

Implicações clínicas e para a saúde pública

As descobertas deste estudo têm profundas implicações tanto para o manejo clínico de indivíduos portadores da variante R337H quanto para as políticas de saúde pública em regiões com alta prevalência desta variante genética.

Estratégias de vigilância e detecção precoce

Os resultados sugerem fortemente que portadores da variante R337H se beneficiariam de estratégias de vigilância personalizadas, distintas dos protocolos padrão para a Síndrome de Li-Fraumeni. Estas estratégias deveriam considerar (vale dizer que estes procedimentos devem ser discutido com um médico oncologista antes de serem realizados):

1. Rastreamento intensivo para câncer de mama: Dada a alta prevalência de câncer de mama entre mulheres portadoras de R337H (75,4% dos diagnósticos), o rastreamento mamográfico e por ressonância magnética deveria ser iniciado em idade significativamente mais jovem do que na população geral, possivelmente a partir dos 25-30 anos (mas isso deve ser discutido com seu médico). Além disso, a vigilância deveria continuar mesmo após um diagnóstico inicial de câncer de mama, devido ao risco substancial de tumores contralaterais.
2. Consideração de rastreamento pulmonar: O câncer de pulmão emerge como um diagnóstico frequente em portadores de R337H, tanto como tumor primário quanto como segundo diagnóstico. Protocolos específicos para detecção precoce de câncer de pulmão, como tomografia computadorizada de baixa dosagem, poderiam ser considerados para portadores de R337H, especialmente após os 40 anos.
3. Rastreamento prostático em homens: Dada a prevalência relativamente alta de câncer de próstata entre homens portadores de R337H (12% dos diagnósticos), o rastreamento prostático deveria ser considerado em idade mais precoce do que o recomendado para a população geral.
4. Intensificação da vigilância com o avanço da idade: Os dados indicam que o risco de câncer em portadores de R337H aumenta acentuadamente entre os 45 e 60 anos. Durante este período, a vigilância deveria ser particularmente rigorosa.

Implicações para políticas de saúde pública

Considerando a alta prevalência da variante R337H em certas regiões do Brasil (aproximadamente 0,3% da população do sul do país), as descobertas deste estudo têm implicações significativas para as políticas de saúde pública:

1. Programas de rastreamento genético: A implementação de programas de rastreamento genético direcionados em regiões com alta prevalência de R337H poderia identificar portadores assintomáticos, permitindo intervenções preventivas e vigilância precoce.
2. Alocação de recursos: As autoridades de saúde pública poderiam considerar a alocação estratégica de recursos para centros especializados em regiões com alta prevalência de R337H, garantindo acesso a tecnologias de imagem avançadas e especialistas em oncologia genética.
3. Educação médica: A conscientização sobre a variante R337H e seus riscos associados deveria ser incorporada na educação médica continuada, particularmente para profissionais que atuam em regiões com alta prevalência desta variante.
4. Aconselhamento genético: O desenvolvimento de diretrizes específicas para o aconselhamento genético de portadores de R337H, considerando as particularidades de seu perfil de risco, seria benéfico para informar adequadamente estes indivíduos e suas famílias.

Considerações sobre a base biológica das diferenças observadas

As distinções observadas entre portadores da variante R337H e portadores de outras variantes do TP53 suscitam questões intrigantes sobre os mecanismos biológicos subjacentes. Vários fatores podem contribuir para estas diferenças:

1. Características bioquímicas únicas: A sensibilidade ao pH da proteína p53 contendo a variante R337H pode resultar em efeitos tecido-específicos, dependendo do microambiente de diferentes órgãos e tipos celulares.
2. Interações com o background genético: A variante R337H ocorre no contexto de um haplótipo fundador específico, e portadores brasileiros compartilham certo grau de ancestralidade comum. Outros genes neste background genético podem interagir com a variante R337H, modulando seu efeito fenotípico.
3. Modificadores genéticos específicos: Estudos recentes identificaram que polimorfismos no gene XAF1 podem influenciar a idade de início do câncer e o risco geral em portadores da variante R337H. Esta interação gene-gene sugere que variações genômicas em XAF1 podem atuar como modificadores específicos de ancestralidade, potencialmente explicando parte da variabilidade na manifestação do câncer observada entre portadores de R337H.
4. Fatores ambientais e epigenéticos: A expressão fenotípica da variante R337H pode ser modulada por fatores ambientais e epigenéticos específicos ao contexto populacional brasileiro, incluindo hábitos alimentares, exposições ambientais e fatores socioeconômicos.

Limitações do estudo e direções futuras

Apesar de sua abrangência e rigor metodológico, o nosso estudo apresenta algumas limitações que merecem consideração:

1. Potencial viés de ascertainment: Como os participantes foram recrutados principalmente através de clínicas de alto risco para câncer familial, a coorte pode apresentar um viés em direção a indivíduos com histórico pessoal ou familiar de câncer, potencialmente superestimando o risco associado à variante R337H.
2. Ausência de dados sobre resposta ao tratamento: O nosso estudo não aborda o impacto potencial da variante R337H nos desfechos terapêuticos. A resposta a diferentes terapias oncológicas, incluindo quimioterapia e tratamentos direcionados, pode diferir entre portadores de R337H e portadores de outras variantes do TP53.
3. Falta de informações sobre exposição à radioterapia: Considerando a conhecida sensibilidade de portadores de mutações no TP53 à radiação ionizante, compreender como a terapia de radiação pode alterar o curso clínico em portadores de R337H em comparação com portadores de outras variantes do TP53 seria crucial.
4. Limitações na classificação de segundos tumores primários: Embora o estudo tenha aplicado critérios específicos para distinguir entre segundos cânceres de mama primários e recidivas, a precisão desta classificação pode ser limitada pelos dados clínicos e patológicos disponíveis.

Conclusão

Em resumo, o nosso estudo apresenta uma análise abrangente dos padrões de câncer em portadores da variante TP53 R337H e revela um perfil de risco de câncer complexo e multifacetado. Embora portadores de R337H retenham um risco elevado de desenvolver múltiplos cânceres ao longo da vida, seu fenótipo difere significativamente do espectro clássico da Síndrome de Li-Fraumeni. As diferenças marcantes entre os sexos, com mulheres apresentando um risco substancialmente maior que homens, e o perfil específico de tumores, incluindo a alta prevalência de câncer de mama e a relativa raridade de tumores cerebrais, sugerem que a variante R337H exerce efeitos biológicos distintos que merecem consideração clínica específica.

Dada a alta prevalência desta variante na população brasileira, estas descobertas têm implicações significativas tanto para o manejo clínico individual quanto para as políticas de saúde pública. Estratégias de vigilância e intervenção personalizadas, que considerem as particularidades do perfil de risco associado à variante R337H, têm o potencial de melhorar significativamente os desfechos de saúde para esta população vulnerável.

Por fim, este estudo exemplifica como a compreensão detalhada de variantes genéticas específicas pode informar abordagens de medicina de precisão, adaptando protocolos de prevenção, detecção precoce e tratamento às características moleculares individuais e populacionais. À medida que avançamos na era da genômica, tais abordagens personalizadas tornam-se cada vez mais relevantes para otimizar os cuidados de saúde e melhorar os resultados para pacientes em risco de doenças genéticas complexas.

Referências

1. GALANTE, P. A. F. et al. Personalized screening strategies for TP53 R337H carriers: a retrospective cohort study of tumor spectrum in Li-Fraumeni syndrome adult carriers. Lancet Reg. Health Am., v. 42, n. 100982, p. 100982, Feb. 2025.